基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的转变

肠效糖类类以次（Incretin）是一类在食一物糖类类一物质冲动下，由排泄荷尔蒙巨噬细胞催化排泄的甲状腺以次，可通过推动β巨噬细胞的雌甲状腺以次排泄、减缓α巨噬细胞不必要的糖类类升糖类以次排泄、延缓胃排空及减缓食欲等多个必需参加机体含量参量最大限度。

在以前的十年里，基于肠效糖类类以次的外科移植手术小儿一物，之外糖类类高含量以次样蛋白质 1（GLP-1）抗原减缓效用和二蛋白质基蛋白质酶（DPP-4）抗病毒，降低了对 2 型号全身性哮喘的既有管理。现今的外科移植手术选项之外长效 GLP-1 抗原减缓效用、GLP-1 小分子和根基雌甲状腺以次以比较简单比例配对的融合有效性成分以及静脉植入的可间歇口服 GLP-1 抗原减缓效用的微型号阻碍液压。

格外实质性，用药或有毒 GLP-1 小分子有也许成想象。此外，用药效 GLP-1 排泄剂如通过 G 复合一物催化作用抗原、核法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 复合一物催化作用胆汁酸正向抗原（TGR5）现今仍在研究成果期中。

GLP-1 与其它肾脏甲状腺以次如 YY 蛋白质、糖类类高含量以次、胃泌以次、依赖性效雌甲状腺以次（GIP）、肠效糖类类酶蛋白质、糖类类泌以次，血管活性肠蛋白质（VIP）以及轴突腺苷酸环化酶正向蛋白质（PACAP）的结合也许降低 GLP-1 增高含量和增重的振荡。基于肠效糖类类以次外科移植手术在其它各个领域的应运用于也受到更加多的关注，如 1 型号全身性哮喘、糖类代谢异常、肥胖症、多囊卵巢囊肿、非酒精性胺基酸性肝病（NAFLD）和非酒精性胺基酸性肝炎（NASH）、甚至脊髓继发病因等总体。

因此，在格外实质性几年基于肠效糖类类以次的外科移植手术也许极为集中于 2 型号全身性哮喘。这篇文章是 Diabetologia 杂志「格外实质性 50 年」活动评论一新作里的一篇，以庆典 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效糖类类以次外科移植手术的「前世和命中注定」

基于肠效糖类类以次外科移植手术的演进是降糖类一新小儿一物根基研究成果非常急于且不具备代表性的例子。在消化道研究成果里断定，用药和本品后雌甲状腺以次排泄的降低量多种不同，随后断定这一现象的缘故是肠效糖类类以次 GIP 和 GLP-1 的效用。研究成果者催化和催化了这些蛋白质甲状腺以次并通过本品至 2 型号全身性哮喘病症，由此断定了 GLP-1 的降糖类活性。便，DPP-4 抗病毒被核实为降低内源性 GLP-1 的有效性必需。

现今，有多种不同类型号的 DPP-4 抗病毒可以运用于，尽管其结构和小儿代动力学有所歧异，但这些化合一物的小儿效学属性和诊断大体上相像。各种 GLP-1 小分子已采用多种不同的格外长方式而（如交换、胺基酸酸侧链、共价催化作用氨基酸以及催化基于微球的缓效有效性成分）。

一般而言，GLP-1 小分子可以分为短效（主要操纵餐后含量）和长效（24 时长具备活性、主要操纵短时间含量及减少餐后含量波动）两种有效性成分。多种不同 GLP-1 小分子和 DPP-4 抗病毒的属性使得基于肠效雌甲状腺以次的外科移植手术格外为混搭。

基于肠效糖类类以次外科移植手术的无疑：现今必须想到的

GLP-1 抗原减缓效用各个领域都只的演进主要集里在长效有效性成分（即每周或格外间歇静脉注射一次）和极其便捷的给小儿子系统及静脉注射笔的设备。现今，各种一周一次 GLP-1 抗原减缓效用并尚未被带入或处于诊断次测试者期中。鉴于其外科移植手术窗狭窄，定义为降糖类效果和肾脏副效用密切关系的最大限度，相比除此以外的化合一物，格外实质性的长效 GLP-1 抗原减缓效用大幅度降低治果而副效用减少似乎不太也许。

其它之外静脉植入的微型号阻碍液压，必须近十年 6 个月或格外间歇释放埃塞尔斯坦那蛋白质。另外，有些第三世界有 GLP-1 小分子和根基雌甲状腺以次以比较简单比例融合的配对剂。这种融合有效性成分与个别化合一物相比优势在于既有上能格外好地操纵糖类化血红复合一物（HbA1c）且较 GLP-1 抗原减缓效用单小儿外科移植手术恶心副效用再次显现出现领军格外低。

与开发长效化合一物/有效性成分的演进趋势相对应，实质性概述其外科移植手术发展前景甚至短效 GLP-1 小分子对于操纵餐后含量也将成首选。格外实质性化合一物的锝较短效有效性成分格外短仅 1 ~2 h，这些化合一物也许作为长效 GLP-1 抗原减缓效用或小分子对根基雌甲状腺以次外科移植手术的补充。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是恶心和腹泻的再次显现出现领军格外高。现今，一周一次的用药 DPP-4 抗病毒也正要研究成果里。

基于肠效糖类类以次外科移植手术的无疑：现今还尚未想到的

给小儿的一新必需

本品 GLP-1 必须基本上使含量恢复正常，且 GLP-1 小分子不具备较强的降含量振荡，但皮射仍不能使许多病症含量恢复正常。经过DPP-4 抗病毒外科移植手术，HbA1c

其它给小儿原理之外：有毒有效性成分，但肾里 GLP-1 的区域内增殖振荡也许受到限制这种原理；口腔或直肠给小儿，以前并尚未有所概述，但不太也许在诊断实践里应运用于；GLP-1 这样一来进入消化道肾脏（如腹腔或本品）的给小儿必需在格外实质性也许能够实质性概述。

降低内源性 GLP-1 排泄是格外实质性或许概述的战略。现今针对排泄 L 巨噬细胞 G 复合一物催化作用抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略某种程度必须操纵含量，但操纵含量有效性的化合一物人身耐用性差。其它选项之外糖类类预超重，主要是复合一物质混合物。事实上，瘦身显现出院内源性 GLP-1 含量降低了有约 5 – 10 倍，这强烈背书冲动内源性 GLP-1 排泄的理论依据，但是现今还尚未断定难得的冲动 L 巨噬细胞排泄 GLP-1 的原理。

可以似乎，在格外实质性 50 年，分子生一物学也许超过一个最常的诊断应运用于水平。通过分子生一物学技术开发，糖类类高含量以次原通过分子生一物学技术开发（如借助于腺病毒）移到到其它类型号的巨噬细胞也许会造成了内源性 GLP-1 排泄增多。

GIP 抗原减缓效用和组胺

由于其必须降低餐后冲动雌甲状腺以次排泄的内分泌效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类小儿一物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 型号全身性哮喘病症里效雌甲状腺以次排泄效用极为突显现出，甚至有一新闻报导 GIP 必须降低糖类类高含量以次水平。在高含量动一物建模号里，化学修饰的 GIP 小分子不具备一定的降含量振荡，但并没有人在 2 型号全身性哮喘病症里同步进行测试者。

同时，在啮齿类动一物建模号里，GIP 组胺必须降低糖类类岛理智阻挠肥胖症演进，但或多或少地，这类化一物也尚尚未在全身性哮喘或肥胖症病症里同步进行测试者。鉴于 GIP 在推动雌甲状腺以次排泄和胺基酸沉积总体实际上一小相反的振荡，我们不能肯定 GIP 抗原减缓效用或组胺能把握外科移植手术效用。

双/复合一物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类甲状腺以次也有降糖类效用。在动一物建模号里，正向糖类类高含量以次抗原必须降低肥胖症和雌甲状腺以次对抗。虽然 GIP 和糖类类高含量以次在 2 型号全身性哮喘和肥胖症病症里的诊断外科移植手术里似乎并没有人乏善可陈显现出足够的证据，但在不久的有朝一日这些甲状腺以次与 GLP-1 标靶也许成一种一新外科移植手术战略。通过转化成融合蛋白质，各种抗原可以复合一物正向或阻断。如胃泌酸最大限度以次不仅能正向 GLP-1 也能正向糖类类高含量以次抗原。融合蛋白质的催化使小儿一物对多种不同抗原的张力最优化。

三重减缓效用可作运用于 GLP-1、GIP 和糖类类高含量以次抗原。某种程度来说，联合蛋白质的效用必要优异，然而，由于个体甲状腺以次效用的复杂性以及每种蛋白质副效用的叠加，修正融合蛋白质结构使增重和含量操纵超过最佳效果仍不具备一定的面对。另外的一个面对是诊断前研究成果向诊断研究成果的过渡性，由于实际上一物种的歧异，在消化道里能够修正与多种不同抗原张力密切关系的最大限度以超过最佳效果。

来自排泄的其它小儿一物外科移植手术靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为最重要的不具备肠效糖类类以次效用的甲状腺以次，其它排泄来源的一物质也参加了糖类和热能参量最大限度，从而成格外实质性的外科移植手术靶标。如来源于 L 巨噬细胞的甲状腺以次蛋白质 YY（PYY）不具备较强的减缓食欲的振荡，也许为外科移植手术肥胖症和 2 型号全身性哮喘提供另外的必需。相反，由胃ε巨噬细胞排泄的生长以次，必须推动无助。

因此，拮抗生长以次的效用也许成增高增重的有效性战略。其他肾脏甲状腺以次，如胃泌以次、糖类类泌以次、大肠松弛以次、血管活性肠蛋白质以及轴突腺苷酸环化酶正向蛋白质在内分泌含量下可以冲动雌甲状腺以次排泄。因此，某种程度这些甲状腺以次可以运用于 2 型号全身性哮喘的外科移植手术。

都只有研究成果说明了，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量降低和含量降低有关，也许是通过正向排泄荷尔蒙 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 与此相反。因此，这些抗原也也许成通过降低 GLP-1 的排泄超过外科移植手术目的的潜在靶标。就此，更加多的证据说明了排泄菌种的偏离必须阻碍糖类类岛理智和代谢。因此，最大限度排泄细菌的组成也也许成格外实质性 2 型号全身性哮喘的外科移植手术战略。

从瘦身移植手术外科移植手术经验里断定的小儿一物外科移植手术战略

有大量 2 型号全身性哮喘病症通过外科移植手术使全身性哮喘缓解，因此，有医生提显现出异议外科移植手术可以作为 2 型号全身性哮喘病症甚至一些冲动肥胖症病症的有利的外科移植手术战略。但考虑到介入外科移植手术围移植手术期的感染领军风险、吸收不良及其它并发症，我们极为认为在格外实质性 50 年瘦身移植手术将继续演进成一种最常应运用于外科移植手术大原理。然而，现今的瘦身移植手术必须指导在此之后的研究成果，即粘贴术后血液的的甲状腺以次波动情况的小儿一物外科移植手术战略。

到现今为止，研究成果重点在于肠效糖类类以次 GIP 和 GLP-1。概述瘦身显现出院全身性哮喘缓解的机制也许有助确定其它潜在的激进外科移植手术战略的因以次。这些机制之外肾脏甲状腺以次排泄的偏离、肾脏吸收和胆汁酸排泄以及排泄菌种的波动。此外，排泄排泄的巨噬趋化因子，如成纤维巨噬细胞介以次 19 和 21，也许正向瘦身显现出院含量的降低。运用于小儿理学原理找到移植手术造成了其它因子的波动也许会实质性帮助降低含量和增重。

基于肠效糖类类以次外科移植手术的人身安全缺陷

关于正向心动过速（仅 GLP-1 抗原减缓效用）的间歇人身耐用性，发生糖类类腺炎、糖类类腺癌、甲状腺癌、大肠癌、大肠炎和脑部肝硬化（saxagliptin 的一项检验里）的潜在风险早刊文。然而，在这总体数据就此仍看出显现出较好的风险现金流比。

基于肠效糖类类以次外科移植手术的格外实质性持续性性

现今，基于肠效糖类类以次的外科移植手术主要集中于 2 型号全身性哮喘，但各种研究成果并尚未看出显现出这些小儿一物在其它持续性性总体有格外为广阔的无疑。基于肠效糖类类以次外科移植手术格外实质性的一个确切持续性性为糖类耐量损坏（IGT）或短时间含量损坏（IFG）。早刊文对于肥胖症和糖类代谢损坏的这群人，GLP-1 抗原减缓效用必须持续性全身性哮喘的发生，外科移植手术时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有在在次测试者高亮 DPP-4 抗病毒对糖类代谢紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没有人众所周知为似乎的哮喘，因而也没有人常规的小儿一物外科移植手术指征，这也是这类这群人小儿一物外科移植手术的主要阻碍。鉴于全身性哮喘和 IFG/IGT 的定义有所表象，这种较显然的分类法原理在格外实质性能够反省。

妊娠期全身性哮喘高血压的妇女、多囊卵巢囊肿妇女、其它 2 型号全身性哮喘的高危这群人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也也许从肠效糖类类以次外科移植手术里得利。

现今，肥胖症的发生和盛行并尚未超过了盛行病的程度。GLP-1 抗原减缓效用都只在一小第三世界被批准运用于外科移植手术肥胖症，在此之后也有格外多这总体的应运用于。GLP-1 抗原减缓效用除此以外的血糖和有效性成分号能否增高增重将证明其为肥胖症的终身外科移植手术原理。这种外科移植手术的潜在益处（间歇增重增高、阻挠全身性哮喘和全身性哮喘并发症之外全身性事件真相）需在大型号诊断检验里实质性测试。但哮喘早期的这群人乏善可陈显现出的益处也许极为在中期组织损伤并尚未演进到经年累月时再次显现出现。

都只的一些研究成果说明了，可以作为 1 型号全身性哮喘病症雌甲状腺以次外科移植手术的辅助外科移植手术降低病症含量操纵。这种联合外科移植手术在格外实质性 50 年到底必须继续运用于还将取决于在其它总体到底有所改进，如免疫外科移植手术或闭环雌甲状腺以次给小儿子系统。

基于肠效糖类类以次外科移植手术的各种全身性故事情节的研究成果现今正要同步进行。如果这些研究成果都只有全身性总体的得利，即使含量没有人突显现出歧异，基于肠效糖类类以次的小儿一物也许在结核病外科移植手术里应运用于最常。然而，到现今为止已完成的全身性故事情节次测试者尚未看出显现出 DPP-4 抗病毒有突显现出的脑部保护效用，一小缘故也许是研究成果设计、医护人员选项和次测试者持续时间的局限性。间歇外科移植手术或 GLP-1 小分子到底也乏善可陈如此现今还尚不明确。

就此，脊髓继发病因格外实质性也许成基于肠效糖类类以次外科移植手术的一个持续性性。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脊髓继发哮喘的动一物建模号里组织学和机制得不到降低。都只，也有刊文帕金森病病症的记忆和运动障碍也有所降低，从而高亮基于肠效糖类类以次麻醉药在这一各个领域的外科移植手术发展前景。

如何实质性降低肠效糖类类以次各个领域今后的研究成果？

自 GLP-1 首次核实为雌甲状腺以次效泌剂已以前 30 年。许多内分泌学的认识和外科移植手术原理来自于一些根基研究成果。然而，有关 GLP-1 最常的生一物学振荡里许多一新缺陷将在格外实质性得不到解答。格外实质性 50 年，我们希望想到格外多基于 GLP-1 及相关蛋白质属性的外科移植手术原理，随着持续性性的范围扩大而不必仅限于降糖类外科移植手术，根据病症的能够选项最佳的外科移植手术原理。以前并尚未再次显现出现了许多难以置信的结果，格外实质性一些意想不到的断定也许极其推动该各个领域的实质性演进。

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总编： 杨茜